La première occasion de l’intervention de Palladio dans la capitale de la lagune a été la conception de la nouvelle façade de l’église de San Pietro in Castello, cathédrale patriarcale de Venise. Palladio a probablement obtenu cette commission prestigieuse grâce à Daniele et Marcantonio Barbaro, déclarés garants du contrat avec les maçons en janvier 1558. La mort de son patron, le patriarche Vincenzo Diedo, a provoqué l'arrêt des travaux deux ans après le début des travaux. , mais ils reprendraient à la fin du siècle sous la direction de Franceso Smeraldi. La façade actuelle ne suit donc pas exactement le projet de Palladio, mais reste fidèle à ses lignes essentielles, notamment le thème fondamental de l'intersection d'un ordre majeur (correspondant à la nef) et d'un mineur (correspondant aux bas-côtés), réalisé avec succès à San Francesco della Vigna quelques années plus tard.